從醫(yī)學統(tǒng)計學角度評價醫(yī)療器械臨床試驗

國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械審評中心 鄧潔

本文從醫(yī)學統(tǒng)計學角度，結合一次性使用透析器產(chǎn)品的特點分析了醫(yī)療器械臨床試驗設計的一般要求； 闡述了制定醫(yī)療器械臨床試驗的基本原則，以及醫(yī)療器械臨床試驗的要點；提出了目前面臨的幾個現(xiàn)實性問題，以期共同探討通過運用醫(yī)學統(tǒng)計理論進行醫(yī)療器械臨床試驗設計的科學性，從而推進醫(yī)療器械臨床研究與評價的發(fā)展。

臨床試驗管理規(guī)范(good clinical practice，GCP是為保證臨床試驗過程規(guī)范，結果科學可靠，保護受者的權益并保障其安全而制定的，包括方案設計、組織實施、監(jiān)察、稽查、記錄、分析總結在內(nèi)的臨床試驗全程的標準規(guī)范。不論是藥品還是醫(yī)療器械臨床驗，均需要遵循這一國際公認的基本操作規(guī)范。對醫(yī)療器械的臨床試驗，ISO14155—1和ISO14155-2《療器械臨床調(diào)查》是用于世界范圍內(nèi)的醫(yī)療器械驗，以滿足不同國家、地區(qū)和國際管理法規(guī)中技術層的要求，適用于所有在人體受試者上進行的評價醫(yī)器械臨床安全性、有效性的臨床試驗。

醫(yī)療器械臨床試驗是初步的臨床人體安全、有效性的評價試驗。隨著科技的飛速發(fā)展，醫(yī)療器械的研發(fā)逐年增多，提高醫(yī)療器械臨床研究水平顯得更加重要。醫(yī)學統(tǒng)計是醫(yī)療器械臨床研究工作中的重要組成部分，對醫(yī)療器械臨床試驗中的數(shù)據(jù)不能簡單地比比數(shù)字大小就得出結論。目前，許多醫(yī)療器械研究工作者越來越重視醫(yī)學統(tǒng)計在醫(yī)療器械臨床試驗中的作用。

1 醫(yī)學統(tǒng)計在醫(yī)療器械臨床試驗中運用的基本原則

醫(yī)學統(tǒng)計(medical statistics)是基于概率論和數(shù)理統(tǒng)計的基本原理和方法研究醫(yī)學領域中數(shù)據(jù)的收集、整理和分析的一門學科。實驗設計、收集資料、整理資料和分析資料是醫(yī)學統(tǒng)計工作的主要內(nèi)容。醫(yī)療器械臨床研究的第一步是臨床研究設計。所謂設計，就是對于臨床研究計劃方案的制定，除了臨床專業(yè)設計之外，還應包括醫(yī)學統(tǒng)計設計。如果研究設計出現(xiàn)錯誤，不論用什么統(tǒng)計分析方法進行數(shù)據(jù)處理都無法得到正確的結論。因此，統(tǒng)計設計在醫(yī)療器械臨床研究中占有十分重要的地位。由于醫(yī)療器械的特殊性，如何結合醫(yī)療器械自身特點做好臨床試驗設計，是一個值得研究者和評價者共同探討的問題。

1.1 醫(yī)學統(tǒng)計在醫(yī)療器械臨床試驗中的作用雖然統(tǒng)計學不能消除臨床試驗結果的不確定性，但它可以檢測并限制不確定性的水平，以便臨床研究者把握和處理不確定性帶來的風險。幾乎所有的醫(yī)療手段都是有風險的，但這種風險的發(fā)生率各不相同，因此我們需要做的是合理地確定這個不確定性有多大。同時，統(tǒng)計學可以解決醫(yī)療器械臨床研究中遇到的實際問題，確定足夠的樣本量、控制入組患者的偏倚、跟蹤不良事件的證據(jù)、從紛繁復雜的數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)新知等。

醫(yī)療器械臨床試驗研究的對象是人類的健康和疾病現(xiàn)象。人體內(nèi)外環(huán)境受多種因素的綜合影響，就同一指標而言個體之間也有差異，醫(yī)學統(tǒng)計學的任務就是透過偶然現(xiàn)象反映同質(zhì)事物的特征和規(guī)律。通過研究總體來認識規(guī)律是不可能的，應該從總體中隨機抽取樣本，對樣本進行觀察或?qū)嶒�，從獲得的信息來推斷總體特征。在抽樣過程中會有誤差，由于抽樣時未達到隨機要求而造成的誤差，這樣抽取的樣本不是總體的縮影，而是總體中的特殊部分，這樣的樣本對總體不具有代表性。由于生物的個體變異是客觀存在的，樣本指標與總體指標間的誤差是不可避免的，因而，在開始收集醫(yī)療器械臨床試驗資料、進行臨床研究設計時即應充分考慮這些誤差。

收集和評價可靠的臨床數(shù)據(jù)是醫(yī)療器械獲得上市批準的基礎之一，一個好的臨床試驗應該能夠提供最客觀的具有安全性和有效性的證據(jù)。臨床試驗方案中需要闡明研究目的、研究假設、主要／次要療效／安全性評價指標、評價方法、樣本量及計算依據(jù)、具體實施過程、數(shù)據(jù)收集、管理、質(zhì)量控制、風險評估、統(tǒng)計分析方法等內(nèi)容。

臨床試驗總結是依據(jù)試驗過程中評價主要療效／安全性指標后得出產(chǎn)品是否安全有效的結論，為最終產(chǎn)品上市確定合適的適應癥、臨床使用方法等內(nèi)容提供科學依據(jù)。其中具體應回答如下問題：(1)臨床試驗的安全性；(2)臨床試驗效果分析；(3)不良反應的性質(zhì)、危害程度、發(fā)生時問、持續(xù)時間等；(4)推薦臨床應用的適應癥、使用方法、禁忌癥、注意事項等內(nèi)容。

正如美國Naval Medical Centre San Diego臨床研究中心Riffenburgh教授所說，由于過去醫(yī)學研究者沒有電腦，沒有統(tǒng)計學軟件，專業(yè)的統(tǒng)計學家也非常少，導致具體數(shù)據(jù)的統(tǒng)計非常困難，并且非常耗費時間，因此，臨床研究的樣本量非常小�，F(xiàn)在，我們擁有越來越多的統(tǒng)計學工具來幫助計算龐大的研究數(shù)據(jù)，從數(shù)據(jù)中得出結果就變得很容易。需要強調(diào)的是，盡管醫(yī)學統(tǒng)計在臨床試驗過程中非常重要，但醫(yī)學統(tǒng)計并不能解決所有問題：

(1)醫(yī)學統(tǒng)計不能使醫(yī)療器械臨床試驗結果的不確定性消失。

(2)如果沒有良好的醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)作為基礎，統(tǒng)計學也不能給出有意義的結果。

(3)如果沒有臨床研究者對醫(yī)療器械擬解決臨床問題的探索和努力，統(tǒng)計學對解決實際問題也無能為力。

1.2注重發(fā)揮團隊在醫(yī)療器械臨床試驗設計中的作用由于醫(yī)療器械產(chǎn)品自身的特殊性以及臨床試驗設計的復雜性，既有臨床專業(yè)知識又有醫(yī)學統(tǒng)計學知識同時了解醫(yī)療器械的機理復合型專業(yè)人才非常缺乏。因此，未來的任何一項醫(yī)療器械臨床研究都將是一個團隊合作的項目，醫(yī)學統(tǒng)計學家將成為醫(yī)學研究項目中不可或缺的一員，并且貫穿于臨床研究的始終。

統(tǒng)計學家需要與臨床醫(yī)生、醫(yī)療器械研究者密切合作，臨床研究者和統(tǒng)計學家的知識需要相互借鑒，臨床研究者要有基本的統(tǒng)計學知識，統(tǒng)計學家需要了解更多的臨床醫(yī)學知識。同時，臨床醫(yī)生、統(tǒng)計學專家也要了解醫(yī)療器械作用機理以及相應的理化性能、生物相容性等方面的知識。未來，無論是統(tǒng)計學還是臨床醫(yī)學的發(fā)展都越來越快，醫(yī)療器械新產(chǎn)品層出不窮，這對于臨床研究者和統(tǒng)計學家來說都是挑戰(zhàn)。從合作關系來講，良好的合作需要三方相互支持，通過溝通協(xié)作，從對方的角度思考，為共同的目標而努力，以任何一方為中心均對醫(yī)療器械的臨床研究無益。

1.3醫(yī)學統(tǒng)計在醫(yī)療器械臨床試驗設計中的運用

醫(yī)學統(tǒng)計是確保臨床試驗設計科學、合理，試驗結果可靠的有效手段之一。醫(yī)學統(tǒng)計由具有臨床試驗經(jīng)驗和專業(yè)資質(zhì)的醫(yī)學統(tǒng)計學人員負責，并且全程參與I臨床試驗設計、實施、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計。針對受試產(chǎn)品的具體特性需要確定：(1)研究方案；(2)研究目的和試驗設計類型；(3)主要療效／安全性評價指標；(4)受試人群的選擇，擬定的產(chǎn)品適應癥；(5)偏倚的控制措施，如：隨機、盲法、對照等；(6)對照組的選擇；(7)臨床觀察時間；(8)試驗例數(shù)，樣本量。

1.3.1樣本量臨床試驗方案中需要明確樣本量及計算依據(jù)。臨床試驗設計的類型不同，樣本量計算方法不同，療效／安全性評價方法也隨之不同。試驗設計類型分為：

(1)優(yōu)效性設計(superiority)；

(2)非劣效性設計(non.inferiority)；

(3)等效性設計(equivalence)。

樣本量的估算需要考慮的因素有：

(1)試驗設計類型；

(2)對照組主要療效／安全性評價指標的結果，可參考相關文獻資料；

(3)與對照器械相比，估計合理的組間治療差異(△)，△值由臨床專家和統(tǒng)計學家共同確定；

(4)顯著性水平按照慣例，值一般設為0.05；

(5)檢驗效能(power)

檢驗效能(把握度)：power=1一B，是將差異正確檢出的能力，把握度不得低于80％；

(6)失訪率

應該明確的是，臨床試驗的例數(shù)往往是預先計算確定的最小樣本量，不應只是考慮到滿足法規(guī)的要求，應根據(jù)臨床實際可能出現(xiàn)的情況全面考慮。一般一個設計嚴謹而周密的臨床試驗，往往試驗結束后的最終例數(shù)都超過預先計算確定的最小樣本量。

1.3.2主要療效／安全性評價指標療效／安全性評價指標應能回答臨床研究受試產(chǎn)品是否滿足安全、有效性結論的問題，并與器械的應用有直接影響；療效指標應能被直接觀察、客觀地測量；盡量不選擇主觀評價指標，如：生活質(zhì)量，這樣可以最大限度地降低獲得虛假結論的可能性。

1.3.3入選／排除標準由熟悉試驗器械研究領域的臨床專家來制訂，定義受試人群的特征，以便確定醫(yī)療器械的臨床適用范圍。對于多適應癥臨床試驗，每一個適應癥均要進行符合統(tǒng)計學要求的臨床試驗。

1.3.4控制偏倚的重要措施

(1)隨機

隨機是試驗用器械根據(jù)統(tǒng)計學的隨機分配表進行編碼，受試者嚴格按照試驗用器械編號的順序入組，不得隨意變動，否則會破壞隨機化效果。

(2)盲法

盲法實施有一定的困難。由于醫(yī)療器械的特殊性，從倫理或可操作性考慮，很難或不可能做到單盲、雙盲，可使用額外手段使得偏性降到最低。

(3)對照

(4)臨床研究中心按照統(tǒng)一的方案進行臨床試驗。

1.3.5采用經(jīng)典的、公認的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件(SAS)

2結合醫(yī)療器械特點進行臨床試驗設計

醫(yī)療器械臨床試驗資料除了上述要求外，還需要結合產(chǎn)品具體的特點進行設計，以一次性使用透析器為例。

2.1試驗對象的選擇

試驗對象具有代表性。試驗對象的選擇原則上為慢性腎衰竭患者，對人選標準(年齡、性別、適應癥、特殊要求)和排除標準(排除產(chǎn)品有風險、有傷害或影響療效的患者)應有詳細說明。

2.2試驗記錄準確詳盡

包括產(chǎn)品名稱及其配套設備、治療程序、操作方法、使用的藥物或試劑、肝素用量、治療參數(shù)的設定、觀察指標、取樣時間與方式、副反應及處理預案、試驗過程實時記錄、結束時處理、不良反應及處理措施等相關內(nèi)容。

預計本試驗中可能出現(xiàn)的副反應及如何處理，包括：

(1)低血壓(處理預案)；

(2)過敏反應(處理預案)；

(3)發(fā)燒、毒血癥、菌血癥、敗血癥等(處理預案)；

(4)溶血(處理預案)；

(5)出血(處理預案)；

(6)空氣栓塞(處理預案)；

(7)破膜漏血(處理預案)；

(8)其他意外(處理預案)。

觀察指標包括：

(1)生命體征：血壓、脈搏、體溫、心律；

(2)患者一般狀態(tài)：患者自我感覺、首次使用綜合癥及體征變化；

(3)與使用透析器相關的數(shù)據(jù)變化；

(4)與透析器功能相關的實驗室參數(shù)。

2.3 明確的評價指標

如：超濾率、溶質(zhì)[尿素氮、肌酐]清除率、血生化檢查、生物相容性、破膜、殘血量、血室容積、跨膜壓范圍、血漿藥物或毒品濃度等。

血生化檢查包括：肌酐、尿素氮、鉀、鈉、氯、鈣、磷、磷酸氫鹽、白蛋白、球蛋白、血脂等。

生物相容性檢查：使用15min后白細胞、血小板和血細胞計數(shù)、血氧分壓、補體C3a、C5a水平等的變化。

3 醫(yī)療器械臨床試驗中有關問題的探討

根據(jù)醫(yī)療器械臨床試驗實施過程中存在的共性問題以及目前注冊審評中面臨的幾個現(xiàn)實性問題進行探討。

3.1正確認識臨床意義和統(tǒng)計學意義問的差異，關注臨床專業(yè)判斷，統(tǒng)計分析與專業(yè)分析相結合很多臨床試驗結果雖然有統(tǒng)計學差異，但并不具有臨床意義。臨床意義和統(tǒng)計學意義是不同的，面對結果不同的臨床和統(tǒng)計學差異需要分析以下內(nèi)容：

(1)研究結果同時具有臨床和統(tǒng)計學意義，或研究結果無統(tǒng)計學意義也無臨床意義，可以直接根據(jù)試驗結果得出結論。

(2)試驗結果有統(tǒng)計學意義，但不具有臨床意義，這種情況也不難處理。如果P<0.05，統(tǒng)計學檢驗上有顯著性意義，可能是由于試驗病例數(shù)少造成的。

(3)試驗結果有臨床意義但未達到統(tǒng)計學差異顯著性，這種情況需要考慮以下方面：首先，臨床意義可能實際上并不存在；其次，確實存在臨床意義，但由于研究隨機化的問題或各種沒有檢測到的變量使統(tǒng)計學未達到顯著性。因此，如果出現(xiàn)這種情況，需要進行更深一步的結果驗證，即設計一個更好的研究，或者樣本量更大的研究。

臨床試驗統(tǒng)計是基于對樣本資料的推論結果得出的對總體規(guī)律的推斷，在分析結果的過程中需要關注臨床專業(yè)判斷，統(tǒng)計分析與專業(yè)分析相結合，使樣本推論整體的結論更可靠、更科學。

3.2在臨床試驗方案的設計中，醫(yī)療器械研發(fā)者、臨床專家與醫(yī)學統(tǒng)計學家協(xié)調(diào)溝通的問題醫(yī)療器械臨床試驗設計是較為復雜和難度較大的，醫(yī)療器械研究者和臨床醫(yī)生需要與醫(yī)學統(tǒng)計學家進行臨床試驗方案設計與實施的合作。

(1)首先三方應互相了解對方專業(yè)領域的特點，才能在同一個平臺上協(xié)調(diào)溝通。尤其由于醫(yī)療器械的特殊性，目前經(jīng)常遇到臨床試驗設計人員與醫(yī)療器械研發(fā)人員工作中的脫節(jié)，臨床試驗方案不能反映受試產(chǎn)品的特點，沒有針對性的研究內(nèi)容，似乎是一個模板可用于各種臨床試驗。

(2)將醫(yī)療器械臨床試驗的特點與醫(yī)學統(tǒng)計學原則相結合還需進一步深人探討，有些統(tǒng)計原則很難在醫(yī)療器械臨床試驗過程中實現(xiàn)，如：盲法、對照問題等。

(3)除了醫(yī)療器械臨床試驗設計水平有待提高以外，我國醫(yī)療器械統(tǒng)計水平與國際水平也仍有一些差距，需要共同努力與提高，才能真正提高醫(yī)療器械臨床研究的水平。

3.3針對受試者知情同意書的設計有待提高

通過將審評中醫(yī)療器械臨床試驗知情同意書與國際協(xié)調(diào)會議(InternationalConferenceonHarmonization，ICH)標準的對照發(fā)現(xiàn)，存在如下問題：

(1)對于醫(yī)療器械的描述使用語言過于專業(yè)化，無法使普通患者理解，如列出較多的臨床前檢測、生物相容性試驗結果等。而對真正可能出現(xiàn)的與器械有關的不良反應的告知卻較為籠統(tǒng)，甚至不說明不良反應。

(2)對患者進行臨床試驗所要進行的程序交代過于簡單，應讓患者了解將要治療的每一個過程。

(3)對醫(yī)療器械治療過程中存在的風險不夠重視，沒有針對器械特點的風險告知，更沒有對疾病本身的風險加以陳述。大多數(shù)情況總是過多強調(diào)受益，而對替代治療、補償、繼發(fā)惡變等情況避而不談。

(4)沒有明確告知患者出現(xiàn)問題咨詢的電話和人員。知情同意書的設計在臨床研究過程中是非常重要的，是體現(xiàn)醫(yī)生與患者之間相互信任、相互保護的一個法律文件。合理的知情同意書可以充分體現(xiàn)倫理學原則，保護受試者，同時也是使臨床試驗能夠順利進行的重要保障。

3.4通過臨床試驗設計提高對不良事件與器械相關性的分析判定能力

一旦發(fā)現(xiàn)個別受試者的不良反應或檢驗明顯異常，應及時進行相關性分析，以判斷該結果是否確屬器械所致。每位受試者都有一系列時間上的觀測數(shù)據(jù)應重視不良反應發(fā)生的時間是漸次加重，還是自行緩解，并進行前后對比分析。

不良反應與產(chǎn)品的相關性判斷肯定有關：符合所用產(chǎn)品已知的反應類型，符合治療后合理的時問順序，

該不良反應不能用其他原因解釋，停止治療后不良反應減輕或消失；反之，不符合所用產(chǎn)品已知的反應類型，不符合治療后合理的時間順序，患者的l臨床狀態(tài)或其他原因可解釋該不良反應，臨床狀態(tài)改善或其他原因去除后不良反應消失則肯定與此無關。

在實際操作中需要臨床醫(yī)生提高鑒別能力，設計方案時需要預先考慮到這些問題。其目的在于通過臨床試驗方案的巧妙設計，降低臨床實際過程中鑒定的難度，從而較早而明確地發(fā)現(xiàn)該器械的副反應。但如何通過醫(yī)學統(tǒng)計學家的參與使其具有可操作性還需根據(jù)產(chǎn)品的特點進行進一步探討。

3.5對照組

一個好的臨床試驗需要設置對照組，將可評價偏倚降到最低，以便可以清楚、客觀地評價器械的療效。對照人群應與受試人群在重要特征和影響因素上具有可比性，除了使用的器械不同外，其它方面應盡可能相同，即基線均衡。建議對照組例數(shù)與治療組例數(shù)為1：1。從實際審評情況看，設立陽性平行對照更能準確評價受試產(chǎn)品，降低偏倚，客觀地評價器械的療效。

但由于醫(yī)療器械的特殊性、復雜性，目前對于有些產(chǎn)品實施對照有一定的難度，或不符合倫理原則，或沒有充分的必要性。從操作層面上來看，有些特殊產(chǎn)品亦可不設立對照組，采用國際公認的評價指標來判斷是否治療成功。

需要注意的是，有少數(shù)臨床研究采用歷史對照，歷史對照是最難保證研究人群具有可比性的。尤其是當研究人群與對照人群存在研究時間、地點嚴重不同時，研究者的治療水平不同，患者的營養(yǎng)狀況差異、社會經(jīng)濟水平不同、人種不同，很可能將療效的差異錯誤歸于器械的效果，因此盡量不用歷史對照。

3.6病例例數(shù)與例次問題

目前，臨床研究者對一次性使用透析器臨床試驗病例數(shù)的確定有按照例數(shù)選擇的，也有按照例次選擇的。由于透析產(chǎn)品的特殊性，有的專家認為透析后患者在進行下一次透析前患者內(nèi)環(huán)境基本恢復如初，具有可比性，因此可以采用例次方法。這個觀點類似于交叉對照方法病例的選擇方式，即洗脫期的確立原則是沒有第一次治療的殘余效果。而選擇例數(shù)方法是基于對不同患者安全性進行重點觀察，需要有一定的病例覆蓋面。從現(xiàn)實情況來看，對于全新產(chǎn)品，使用新材料新工藝、需要著重研究臨床安全性的產(chǎn)品，采用試驗例數(shù)方法似乎更為合適。

4結語

從醫(yī)療器械臨床試驗設計來看，目前醫(yī)療器械研究人員、臨床醫(yī)生、統(tǒng)計學專家在臨床試驗過程中存在不同程度的脫節(jié)情況。此外，具有豐富臨床經(jīng)驗和科研思路又了解醫(yī)療器械臨床試驗特點的綜合型專家的缺乏和研究隊伍的不足，也是影響醫(yī)療器械臨床試驗設計水平的重要因素。我國醫(yī)療器械臨床試驗設計與藥品的臨床試驗規(guī)范化相比存在一定的差距，從醫(yī)療器械臨床研究范圍看，還有很大的上升空間。同時需要關注的是，醫(yī)療器械畢竟有別于藥品，在臨床試驗設計、遵循統(tǒng)計原則等方面都需要根據(jù)醫(yī)療器械的自身特點進行深人研究。醫(yī)學統(tǒng)計學家在醫(yī)療器械臨床研究中需要進一步發(fā)揮專業(yè)特長，結合醫(yī)療器械的特殊性進行設計；盲目地套用藥品臨床試驗指導原則或把醫(yī)療器械臨床試驗設計簡單化、隨意化都是不科學、不符合GCP原則的，同時也是不符合醫(yī)療器械臨床研究規(guī)律的。我們相信，在臨床醫(yī)學專家、醫(yī)學統(tǒng)計學家、醫(yī)療器械研究專家的共同努力和團結協(xié)作下，醫(yī)療器械臨床試驗水平將會逐步提高。