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020-29820-234
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本要點旨在指導(dǎo)注冊申請人對透明質(zhì)酸鈉復(fù)合溶液開展臨床試 驗，同時也為技術(shù)審評部門審評透明質(zhì)酸鈉復(fù)合溶液臨床試驗資料提 供參考。 本要點是對透明質(zhì)酸鈉復(fù)合溶液臨床試驗的一般要求， 申請人需 依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用， 需具體闡述 理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)， 并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi) 容進行充實和細化。 本要點是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件， 但不 包括審評審批所涉及的行政事項， 亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行， 需在遵循 相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的 其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。 本要點是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的， 隨 著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展， 本要點的相關(guān) 內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。 一、適用范圍 該類產(chǎn)品主要成分為透明質(zhì)酸鈉， 通常還包括氨基酸、維生素、 緩沖鹽等成分，適用于成人暫時性的改善皮膚干燥、膚色暗沉。按照 III 類醫(yī)療器械進行管理， 分類編碼為 13-09-02。本審評要點不適用 于添加氨甲環(huán)酸等其他功能性成分和/或藥物成分的產(chǎn)品。 三、臨床試驗臨床評價要求 (一)臨床試驗設(shè)計類型 建議采取前瞻性、隨機、對照、盲法的臨床試驗設(shè)計。需考慮采 用適當?shù)膶φ辗绞揭员ＷC試驗組和對照組基線的一致性， 如受試者隨 機分組等。需盡可能地采用盲法以避免主觀影響因素， 如對第三方評 價者設(shè)盲。 (二)對照組選擇 由于目前尚無已上市同類產(chǎn)品， 建議采取無治療對照的優(yōu)效設(shè)計， 注冊申請人需從臨床受益的角度說明優(yōu)效界值的確定依據(jù)。 (三)入排標準 臨床試驗方案中需有明確的入選/排除標準。入選標準需針對產(chǎn) 品預(yù)期用途制訂。試驗組和對照組的入選/排除標準需統(tǒng)一。 入選標 準一般為成人、皮膚 Fitzpatrick 分型為 II-IV 型；暫時性改善面部 皮膚干燥、膚色暗沉現(xiàn)狀需求、同意研究期間不使用與研究相關(guān)的其 他美容治療的受試者。排除標準需包括對成分過敏人群；局部皮膚感 染(包括病毒性、細菌性、真菌性)；皮膚肉芽腫；瘢痕體質(zhì)； 免疫 系統(tǒng)疾��；治療區(qū)存在活動期或進展期或具有同形反應(yīng)的皮膚病如急 性濕疹、扁平疣、扁平苔蘚、尋常型銀屑病等；患有凝血功能障礙等 或其他系統(tǒng)性疾�。恢委焻^(qū)存在惡性腫瘤或不明性質(zhì)的皮膚腫物； 正 在接受化療/放療患者； 精神類疾病或情緒不穩(wěn)定患者；妊娠或哺乳 期；長期戶外工作或術(shù)后需要解除陽光患者； 治療區(qū)存在不明注射物 等； 對治療效果期望過高的患者；至少 6 個月內(nèi)參加過類似治療， 包括射頻、光子、肉毒毒素注射等。 (四)評價指標 1、主要有效性評價指標 主要評價指標需同時考慮注射后 4 周全局美容效果(GAIS) 的評 價， 以及反映暫時性改善皮膚干燥和膚色暗沉的綜合量表。表 1 提供 了全局美容效果評價分級的一個示例。 表 1 全局美容效果分級參考量表(示例)
評價需基于患者治療前后照片， 由經(jīng)過良好培訓(xùn)的評價者， 進行 第三方盲法評價。建議選取數(shù)碼相機， 在相同角度、相同光源對受試 者的正面、左右側(cè)面進行拍攝。由于 VISIA 設(shè)備檢測結(jié)果不穩(wěn)定甚至 出現(xiàn)錯誤(如檢測結(jié)果與醫(yī)生判定結(jié)果不一致)， 因此不適宜用于療 效評價。 VISIA 設(shè)備可用于拍照，以評價治療前后效果。 2、次要有效性評價指標 次要評價指標可包括皮膚干燥度測試、膚色暗沉改善效果評分 (可參考 GASI)、患者滿意度評分等； 此外，還需包括研究者評價和 受試者評價的全局美容效果(GAIS)，以及反映暫時性改善皮膚干燥 和膚色暗沉的綜合量表。 3、安全性評價指標 安全性評價指標建議包括不良事件(水腫、紅斑、瘀點/瘀斑、 過敏反應(yīng)、感染、疼痛、局部刺激、過敏、丘疹、肉芽腫、結(jié)節(jié)、單 純皰疹復(fù)發(fā)、痤瘡樣皮損、單純皰疹復(fù)發(fā)、玫瑰痤瘡發(fā)作、炎癥后色 素沉著、機械性劃痕及瘢痕等)、基本生命體征、注射前和注射后主 要有效性評價時間點的實驗室檢查(如血、尿常規(guī)檢查、肝功能檢查、 腎功能檢查)等。 (五)臨床試驗樣本量 考慮到該產(chǎn)品預(yù)期用于健康人群， 注射后主要的不良事件可能包 括水腫、紅斑、瘀點/瘀斑、過敏反應(yīng)、感染、疼痛、局部刺激、過 敏、丘疹、肉芽腫、結(jié)節(jié)、單純皰疹復(fù)發(fā)、痤瘡樣皮損、單純皰疹復(fù) 發(fā)、玫瑰痤瘡發(fā)作、炎癥后色素沉著、機械性劃痕及瘢痕等，結(jié)合不 良事件的發(fā)生率及嚴重程度， 建議可用于評價產(chǎn)品安全有效的受試者 數(shù)量不少于 400 例(試驗組和對照組各 200 例)。在此基礎(chǔ)上，注冊 申請人需基于主要有效性評價指標進行樣本量估算， 以確認該產(chǎn)品的 有效性。臨床方案中需明確基于主要有效性評價的樣本量統(tǒng)計計算公 式涉及參數(shù)的確定依據(jù)及具體計算過程。 在確定樣本量時， 還需考慮要有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說明書 中所描述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時間。此外， 還需考 慮受試者在臨床試驗過程中的脫落/失訪，按照預(yù)估的脫落/失訪率進 一步擴大初始樣本量。 (六)臨床隨訪時間 臨床試驗隨訪時間需同時考慮產(chǎn)品預(yù)期效果的維持時間和產(chǎn)品 安全性評價。 觀察時間點應(yīng)至少包括注射前、注射后即刻、1 周、 2 周、 4 周， 以及長期安全性觀察時間點， 如， 臨床上通常連續(xù)注射三 次，每注射一次間隔一個月， 建議安全性評價觀察至少注射療程結(jié)束 后三個月。 (七)統(tǒng)計分析 全分析集(FAS)需包括所有入組實施了注射并至少進行過一次 有效性評價的受試者， 無論其是否違背方案。 FAS 集對于缺失的數(shù)據(jù) 建議采用保守的填補方法并論證其保守性， 不建議采用末次觀測值結(jié) 轉(zhuǎn)法(LOCF)。對于因違背研究方案而被剔除的以及未能完成研究得 脫落/失訪受試者，需明確剔除或脫落/失訪的具體原因。 需進行試驗組與對照組基線的均衡性分析。如果基線變量存在組 間差異， 需分析基線的不均衡可能對結(jié)果造成的影響， 基線組間均衡 性分析一般在 FAS 集的基礎(chǔ)上進行。 需按照臨床方案中的統(tǒng)計處理方法對主要評價指標分別在 FAS 集和 PP 集檢驗預(yù)先設(shè)立的假設(shè)(優(yōu)效)是否成立。需在臨床試驗報 告中報告所有注射后發(fā)生的不良事件(無論是否認為與試驗器械有 關(guān))。報告不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、詳細內(nèi)容和嚴重程度， 并分析其與產(chǎn)品的關(guān)系。對于所采取的措施、持續(xù)時間和最終結(jié)果需 予以明確。 需有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說明書中所描述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時間。 考慮到此類產(chǎn)品的可吸收性，建議依據(jù) 各觀察時間點上的基于全局美容效果(GAIS) 和反映暫時性改善皮膚 干燥和膚色暗沉的綜合量表繪制曲線圖以評價產(chǎn)品臨床效果隨時間 變化的規(guī)律性。 需明確受試者配套使用的注射器械、注射的具體方法，如用量、 次數(shù)、部位、層次(一般在真皮層) 等，包括但不限于單點注射劑量、 單次總注射劑量、治療次數(shù)、禁忌部位等信息， 以支持產(chǎn)品說明書中 使用方法的確定。 |
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